伏立康唑是一种广谱抗真菌药物，是治疗侵袭性曲霉病（IA）的一线治疗药物。伏立康唑具有非线性药代动力学特征，这意味着药物在体内的半衰期会随着剂量的增加而延长。该药物的代谢也具有较大的个体差异性。其代谢是通过肝脏的细胞色素CYP2C19酶和CYP2C9酶进行的，少部分也通过CYP3A4酶代谢。许多研究表明，影响伏立康唑血药浓度的因素有很多，包括患者的基础状态、肝功能、炎症、遗传多态性和多种药物的相互作用。

已经证明了低浓度伏立康唑与治疗失败的风险之间的关系，以及高浓度与肝毒性和神经毒性之间的关系，但关于危重病患者，至今伏立康唑浓度与疗效之间的相关性尚不明确。

为此，西班牙科学家进行了相关的研究，研究成果发表在《临床药学和治疗学》杂志上。(ClinicalPharmacyandTherapeutics,年1月)

研究发现，危重病人体内伏立康唑的浓度存在巨大的个体差异性。

在使用伏立康唑的危重病人中，伏立康唑的平均初始剂量浓度为4.12mg/L(中位数：3.42mg/L，范围：0.30~12.20mg/L;变异系数(CV)：77，72%)。伏立康唑血药浓度在治疗范围(1~5mg/L)外有15例(45.4%)，高于治疗范围9例(27.3%)，低于治疗范围6例(18.2%)。研究人群的药代动力学特征如下所示：

单因素线性回归分析显示，导致伏立康唑血药浓度高于治疗浓度的相关因素是胆红素1.5mg/dL、CRPmg/L、剂量4.5mg/kg。在多因素分析中，CRP值mg/L、剂量4.5mg/kg/12h、胆红素水平1.5mg/dL与伏立康唑浓度5.5mg/dL相关。

胆红素、CRP的值与剂量和血浆伏立康唑水平之间的关系如下图所示。此外，同时使用皮质类固醇治疗和白蛋白水平3.0mg/dL作为剂量不足的危险因素被包括在多因素分析中，它们之间没有发现统计学上的显著关系。

根据本文作者Jesus等人的结果，对于危重患者而言，使用正常剂量的伏立康唑可能会导致血药浓度没有达到治疗浓度或超出治疗浓度。伏立康唑的非线性和高度可变的药代动力学特征，加上患者中可能存在大量的药物相互作用，意味着对该伏立康唑剂量的经验性调整往往可能是不合适的。这些结果证明了快速监测伏立康唑患者血浆药物浓度的重要性。

作者观察到，在那些IA患者中，当血浆浓度1mg/L时，有治疗有反应不佳的趋势。

可逆性肝毒性是与使用伏立康唑相关的主要不良事件，其发展与超治疗的血浆浓度有关。约一半(45.4%)患者有这种类型的毒性反应。另有相似的研究报道，有12%的人发生与伏立康唑治疗有关的肝毒性，观察到血浆浓度4mg/L与肝毒性的发生存在显著相关。在非危重患者身上进行的其他研究也发现，血浆浓度4mg/L与肝毒性的发生有关。

应该指出的是，几位作者也报道了血浆浓度5mg/mL的患者出现神经毒性，尽管最近的报告对这种关系提出了质疑。在西班牙学者的研究中，由于很难在大量服用镇静剂的患者中做出正确的诊断，因此没有对这一不良事件进行评估。

某些药物的相互作用对伏立康唑血药浓度的影响也可以确定。与其他作者所描述的相似，西班牙科学家的分析也发现全身皮质类固醇的使用与降低的血浆伏立康唑浓度之间存在关联的趋势。已有研究表明，皮质类固醇能够诱导CYP2C19活性，导致伏立康唑代谢增加。因此，在那些接受全身糖皮质激素治疗的患者中，必须考虑到伏立康唑使用的减少和随后治疗失败的风险。

为了使用伏立康唑的安全，应该尽量进行伏立康唑血药浓度的检测！